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马晟利课题组在抗真菌感染研究领域获得新突破

发布来源:省医院发布时间:2019-09-27点击数:2356

喜获国家发明专利证书  受邀参加专业大会做专题报告

利用天然菌中的一种特异的提取物,有望“以毒攻毒”和“以恶制恶”,被开发成拮抗口腔真菌感染的新型微生态抗菌剂。由黑龙江省医院副院长马晟利教授及其团队申报的一项研究成果“血链球菌蛋白(XLS)在制备抑制白色念球菌的药物上的应用”,今年8月喜获国家知识产权局颁布的发明专利证书;之后于9月上旬在海南召开的第十一届中国医师协会感染科医师大会暨第十九届中华预防医学会微生态学学术会议上,应本届大会主席、中华医学会副会长、中国工程院院士李兰娟教授的邀请,马晟利副院长专程赴会并重点围绕“血链球菌细菌素研究成果回顾及临床应用新思路”做了专题报告,受到李院士及同行专家的高度认可。


近年来,真菌感染特别是侵入性感染的发生率不断增高,成了临床的常见病和多发病。根据侵犯人体部位的不同,专家通常将致病性真菌分为浅部真菌和深部真菌。浅部真菌(癣菌)仅侵及皮肤、毛发和指(趾)甲,而深部真菌则能进入人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏,甚至酿成全身播散性感染。致病性真菌具有二相性和逃避宿主免疫系统攻击的能力,生物膜状态下其致病性成倍增长。目前多烯类、唑类、烯丙胺类、核苷类似物、棘白菌素类常规药物在临床应用中耐药菌株的产生率高、副作用大,对宿主的微生态失调改善能力欠佳,容易引发其他细菌的混合感染。长此以往,人类面对真菌感染将无药可用,致病性真菌耐药性因此已上升为迫切需要解决的问题。


一个可喜的趋势是,随着专家研究的深入,绿色安全的微生态制剂有望替代抗生素,成为抗真菌药物研究领域的未来发展方向。2009年,马晟利教授在国内外首次发现一种口腔优势菌对白色念珠菌有拮抗之效,由此开启了抗真菌药物研究的一扇希望之门。随后,她立即组织团队成员开展科研攻关,发现这种口腔血链球菌优势菌体内蛋白(XLS)为一种有效的抑菌物质,对白色念珠菌、热带念珠菌等真菌感染均有拮抗效果。XLS可抑制单独及混合培养的白色念珠菌及热带念珠菌的生长,将其对数生长期推迟8个小时,并且导致这两种真菌的菌体形态发生改变。针对上述结果,马晟利团队继续对XLS的抑菌机制深入探索,发现在XLS的干预下,念珠菌细胞表面疏水率均明显降低,菌体细胞内无机磷及大分子物质发生泄漏,胞内钙离子浓度显著减低,这说明XLS可改变念珠菌的表面疏水性及细胞膜通透性。


而通过扫描电子显微镜及透射电镜进一步观察发现,XLS对真菌作用24小时后,菌体细胞表面出现凹陷、缺损,菌体呈现不规则形态,菌体细胞皱缩,细胞壁及细胞膜结构分界不清,甚至菌体产生质壁分离,细胞质固缩,细胞壁及细胞膜连续性破坏或断裂,细胞核溶解等现象。同时,在XLS作用后,白色念珠菌细胞群的原子力显微镜成像图中,可见菌体扭曲、折叠、变形,菌体表面粗糙皱褶,细胞局部见到“盘状”凹陷。实验数据同时显示,XLS可明显降低白色念珠菌的粘附力,也可使其杨氏模量减小。这些研究结果表明,XLS可对念珠菌表面疏水性、超微结构及细胞生物力学产生影响,提示存在作用靶点。


XLS是一种细菌素,而细菌素是一类由细菌分泌的核糖体合成的拥有抑制同缘或近缘细菌生长的蛋白质或者多肽类物质。细菌素的特点是无耐药性,容易降解,不残留,堪称是潜在的代替抗生素的物质。目前,马晟利科研团队正致力于提高XLS效价的研究,包括蛋白分析及蛋白纯化两个方面,同时着手对XLS生物安全性展开测试,如细胞毒性试验及口腔感染模型及深部感染模型的建立。基于大量的基础实验后,马教授团队将尝试开展对XLS成果的临床转化,进行微生态制剂的制备并研发以XLS为主、中药成分为辅的复配制剂,最终应用于临床中各类复杂的人体真菌感染病例,取得更对症、更理想的临床疗效,从而为安全型抗真菌药物以及医学微生态学的研究开辟一条新路。


检索查新结果证实,与现阶段各类的抗真菌药物和相关制剂相比,通过XLS这一细菌胞内提取物拮抗真菌感染,在国内外为首次报道;相关抑制真菌的机制研究,也从未有学者涉猎过。当前,临床使用的制霉菌素、5-氟咆嘧啶、酮康唑但的毒副反应较重,有效剂量与中毒剂量极为接近,用来杀灭真菌并不理想。与之对比,XLS作为潜在的新型微生态抗菌剂,拥有安全、高效、无毒副反应和无抗药性等诸多创新优势,有望替代已产生广泛耐药性的抗生素,为人类攻克真菌感染的重大难题带来了新希望。

而据省医院副院长马晟利介绍,此次研究成果也是在“不忘初心,牢记使命”主题教育活动下,整个团队砥砺前行,将课题齐心向纵深推进,最终取得了可喜的成果。